Ko bolečina postane vsakodnevna spremljevalka

Kronična bolečina je zapleteno stanje, ki prizadene približno 20 % svetovnega prebivalstva in pomembno vpliva na različne vidike posameznikovega življenja. Pogosteje se pojavlja pri ženskah in starejših, njen pojav pa je posledica delovanja različnih bioloških, psiholoških ter socialnih dejavnikov. Akutna bolečina postane kronična, ko izgubi svojo zaščitno funkcijo in postane patološka. Obvladovanje kronične bolečine zahteva celosten pristop, ki vključuje medikamentozno zdravljenje z analgetiki, antidepresivi, antiepileptiki in opioidi. Slednji so povezani z visokim tveganjem za razvoj odvisnosti in s številnimi neželenimi stranskimi učinki. Nemedikamentozni pristopi, namenjeni dopolnitvi zdravljenja, vključujejo telesno vadbo, sprostitvene tehnike, akupunkturo in kognitivno-vedenjsko terapijo. Med obetavnimi pristopi je tudi terapija za preusmerjanje bolečine (PRT), ki obravnava bolečino kot posledico napačne obdelave bolečinskih signalov v možganih. PRT se je izkazala za učinkovito tehniko pri zmanjševanju bolečine in izboljšanju kakovosti bolnikovega življenja. Celosten biopsihosocialni model omogoča prilagojeno zdravljenje, ki bolnikom pomaga pri obvladovanju bolečine in izboljšanju njihovega psihofizičnega zdravja.

Uvod

Kronična bolečina je velik javnozdravstveni problem, ki prizadene milijone ljudi po vsem svetu in pomembno vpliva na različne vidike posameznikovega življenja. Za razliko od akutne bolečine, ki deluje kot zaščitni mehanizem in spodbuja okrevanje, kronična bolečina to funkcijo izgubi in postane dolgotrajno patološko stanje. Razumevanje kronične bolečine zahteva biopsihosocialni pristop, saj na njeno doživljanje vpliva preplet različnih fizičnih, psiholoških in socialnih dejavnikov.

Namen članka je predstaviti sodobne pristope k razumevanju kronične bolečine s poudarkom na biopsihosocialnem modelu in raziskati vlogo možganov pri obdelavi bolečinskih signalov. V članku so opisane tudi najnovejše tehnike obvladovanja kronične bolečine, kot je terapija za preusmerjanje bolečine (PRT). Poleg tega je v nadaljevanju predstavljen pregled različnih farmakoloških in nefarmakoloških pristopov, združevanje katerih omogoča celostno obvladovanje bolečine ter izboljšanje kakovosti življenja bolnikov s kronično bolečino.

Zakaj nas boli?

Bolečino definiramo kot neprijetno senzorično in čustveno izkušnjo, ki je posledica dejanske ali potencialne poškodbe tkiva ali pa jo posameznik opisuje v teh okvirih (IASP, 1979; Merskey, 1991). Po definiciji bolečina ne vključuje zgolj fiziološkega odziva telesa, temveč tudi čustven vidik. To pomeni, da je njeno zaznavanje subjektivno in odvisno od osebnih izkušenj ter posameznikovega čustvenega odziva (Merskey, 1991). Bolečina ima pomembno vlogo pri našem preživetju, saj nas varuje pred poškodbami in spodbuja okrevanje. Deluje kot opozorilni mehanizem, ki s pomočjo živčnih signalov sproži reflekse, kar nam omogoča hiter umik iz nevarnih situacij. Prav tako nas po poškodbi spodbuja k počitku, kar omogoča hitrejše okrevanje in preprečitev dodatnih poškodb (Watkins in Maier, 2003).

Bolečino sestavljata dve komponenti, in sicer senzorična in afektivna. Senzorična komponenta se nanaša na lokaliziran občutek bolečine v določenem delu telesa, ki ga sprožijo bolečinski receptorji, imenovani nociceptorji. Ti receptorji zaznavajo škodljive dražljaje in prenašajo bolečinske signale preko živcev v hrbtenjačo ter naprej v višje možganske centre, kot sta talamus in somatosenzorična skorja (Merskey, 1991; Talbot idr., 2019). Afektivna oz. čustvena komponenta pa vključuje čustveno neprijetnost, ki spremlja bolečino, in je povezana z motivacijo za zaščitno vedenje, ki nam pomaga ublažiti bolečino ali se izogniti nadaljnjim poškodbam (IASP, 1979; Merskey, 1991; Talbot idr., 2019).

Glede na vzrok ločimo tri glavne vrste bolečine, in sicer nociceptivno, vnetno in nevropatsko. Nociceptivna bolečina nastane kot posledica odziva telesa na škodljive dražljaje, kot so npr. ureznine in opekline ter vključuje aktivacijo bolečinskih receptorjev (IASP, 1979; Woolf, 2010). Vnetna bolečina nastane zaradi poškodbe ali vnetja tkiv, kar poveča občutljivost telesa na bolečino in s tem spodbuja procese okrevanja (Watkins in Maier, 2003; Woolf, 2010). Nevropatska bolečina pa nastane kot posledica poškodbe ali disfunkcije živčnega sistema. Gre za patološko in pogosto kronično bolečino, katere doživljanje ni neposredno povezano z dražljaji, temveč se pojavi zaradi motenj v prenosu bolečinskih signalov (Scholz in Woolf, 2002; Watkins in Maier, 2003; Woolf, 2010).

Ko bolečina ne pojenja

Kronična bolečina je po definiciji Mednarodnega združenja za proučevanje bolečine (IASP) vztrajna ali ponavljajoča se bolečina, ki traja več kot 3 mesece (Raffaeli idr., 2021). Pri kronični bolečini ne gre zgolj za akutno bolečino, katere trajanje se časovno podaljša, temveč gre za patološko bolečino. Takšna bolečina namreč izgubi svojo fiziološko opozorilno funkcijo nocicepcije (Raffaeli idr., 2021; Watkins in Maier, 2003). Kronična bolečina se lahko pojavi po poškodbah, operativnih posegih ali brez specifičnega razloga, čeprav je posameznik že okreval ali nima vidnih poškodb tkiv (Watkins in Maier, 2002). Po nekaterih ocenah za kronično bolečino trpi približno 20 % svetovne populacije, kar jo postavlja v ospredje kot pomemben javnozdravstveni problem (Dydyk in Conermann, 2024). Zaradi pogostejših bolezni in poškodb imajo večjo verjetnost za razvoj kronične bolečine starejši, raziskave pa kažejo, da so ženske bolj dovzetne za njen razvoj. Ženske namreč pogosteje doživljajo večjo intenziteto bolečine, imajo nižji bolečinski prag in pogosteje poiščejo pomoč pri zdravljenju (Mills idr., 2019).

Biopsihosocialni model razlaga kronično bolečino kot rezultat prepleta bioloških, psiholoških in socialnih dejavnikov. Poleg fizičnih vzrokov, kot so poškodbe, na bolečino vplivajo tudi stres, čustva in socialna podpora. Negativna čustvena stanja, kot sta tesnoba in depresija, lahko povečajo bolečino, medtem ko ustrezno soočanje z bolečino in podpora okolice pomagata pri njenem obvladovanju (Raffaeli idr., 2021; Rahman idr., 2023). Raziskave kažejo, da imajo bolniki s kronično bolečino pogosto pridružene tudi psihiatrične motnje, kot sta depresija in anksioznost, kar vpliva na njihovo kakovost spanja in življenja (Annagür idr., 2014). Kronična bolečina močno zaznamuje različne vidike posameznikovega delovanja in vpliva na medosebne odnose, zaposlitev ter sposobnost samostojnega opravljanja vsakodnevnih obveznosti (Raffaeli idr., 2021). Prav tako lahko vodi v socialno izolacijo in poslabšanje kakovosti življenja. Neuspeh pri diagnosticiranju in učinkovitem obvladovanju kronične bolečine lahko prispeva k razvoju motenj zaradi uporabe opioidov, kar povečuje stopnjo umrljivosti med bolniki (Dydyk in Conermann, 2024). Prisotnost kronične bolečine se povezuje tudi z večjim tveganjem za samomorilno ogroženost (Dydyk in Conermann, 2024). Kronična bolečina je velik ekonomsko-socialni problem, saj zaradi nje številni posamezniki izgubijo službo ali potrebujejo podporo za invalidnost (Raffaeli idr., 2021).

Kronična bolečina in sindrom fibromialgije: mehanizmi, simptomi in klasifikacija

Simptomi kronične bolečine pogosto vključujejo intenzivno občutljivost na običajne dražljaje, kot so topla prha, stik z oblačili ali rahel vetrič, ki lahko povzročijo hudo bolečino. Sčasoma se bolečina prične širiti po telesu in prizadene različne predele (Watkins in Maier, 2003). Pri tem ima pomembno vlogo proces centralne senzibilizacije, pri katerem živčni sistem postane pretirano občutljiv na dražljaje. Kot že omenjeno, to povzroči povečano zaznavanje bolečine ob običajno nebolečih dražljajih, kot sta npr. dotik ali rahel pritisk, kar vodi do trajne in intenzivne bolečine (Staud, 2006).

S procesom centralne senzibilizacije je povezan sindrom fibromialgije. Gre za kronično mišično-skeletno bolečino, razširjeno po različnih delih telesa. Pogosto jo spremljajo tudi simptomi, kot so utrujenost, motnje razpoloženja in spanja ter prebavne motnje (Siracusa idr., 2021). Fibromialgija je sicer težja oblika sindroma razširjene kronične bolečine. Prizadene približno 2 % populacije, pogosteje ženske, medtem ko za sindromom razširjene kronične bolečine trpi približno 10 % prebivalstva (Jamnik in Klopčič Spevak, 2011).

Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je leta 2018 prvič uvedla sistematično klasifikacijo kronične bolečine. Pri sindromu fibromialgije gre za kroničnoprimarno bolečino, za katero je značilno, da ni povezana z drugim zdravstvenim stanjem. Poleg fibromialgije sem uvrščamo še stanja, kot so kompleksni regionalni bolečinski sindrom in kronični glavoboli. Pri kronični sekundarni bolečini pa gre za bolečino, ki je posledica nekega drugega zdravstvenega stanja, npr. raka, operacije ali nevropatije. Takšna bolečina lahko sicer postane samostojno zdravstveno stanje tudi po končanem zdravljenju osnovne bolezni (Rahman idr., 2023).

Vloga možganov in opioidnega sistema pri doživljanju bolečine

Opioidni sistem v možganih je ključen za zmanjševanje bolečine. Opioidi so kemične snovi, ki se vežejo na receptorje v centralnem in perifernem živčnem sistemu ter zavirajo bolečinske signale. Obstajajo tri glavne vrste receptorjev (μ, δ in κ), ki imajo pomembno vlogo pri analgeziji. Zunanji opioidi, kot sta morfin in heroin, zmanjšujejo bolečino z zaviranjem prenosa bolečinskih signalov v možganih (Leśniak in Lipkowski, 2011). Telo proizvaja tudi lastne opioide, imenovane endogeni opioidi, kot so endorfini, enkefalini in dinorfini, ki delujejo na enake receptorje kot zunanji opioidi. Endorfini se sproščajo naravno med telesno aktivnostjo, meditacijo in stresnimi situacijami ter zmanjšujejo bolečino z zaviranjem prenosa bolečinskih signalov iz perifernega živčnega sistema v možgane (Sher, 1997).

Endogeni opioidi, kot so endorfini, so tesno povezani s placebo učinkom. Raziskave so pokazale, da placebo ne deluje le na psihološki ravni, temveč ima fiziološko osnovo. Placebo namreč povzroči sproščanje endogenih opioidov, ki zmanjšujejo bolečino in vplivajo na razpoloženje, zaradi česar posameznik doživi ugodne učinke zdravljenja, kljub temu da je prejel neaktivno snov brez zdravilnih lastnosti (Sher, 1997).

Obvladovanje kronične bolečine

Obvladovanje kronične bolečine je zahteven in dolgotrajen proces, ki za doseganje optimalnih rezultatov zahteva multidisciplinaren pristop s sodelovanjem različnih strokovnjakov. Zdravstvena ekipa lahko vključuje zdravnike, medicinske sestre, psihologe, farmacevte, fizioterapevte, delovne terapevte in socialne delavce, ki skupaj prispevajo k celoviti oskrbi bolnika (Center for Substance Abuse Treatment, 2012). Uspešno obvladovanje kronične bolečine združuje kombinacijo farmakoloških in nefarmakoloških metod zdravljenja (Murphy idr., b.d.).

Farmakološke metode zdravljenja

Medikamentozno zdravljenje kronične bolečine vključuje širok spekter zdravil, prilagojenih vrsti in intenzivnosti bolečine. Najpogosteje uporabljena zdravila vključujejo paracetamol in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), ki delujejo na bolečino, povezano z vnetjem (Queremel Milani in Davis, 2023). Dolgotrajna uporaba lahko povzroči gastrointestinalne težave in poškodbe jeter (LiverTox, 2020).

Za zdravljenje fibromialgije, nevropatske in mišično-skeletne bolečine se uporabljajo tudi antidepresivi.  Metaanaliza, ki je preučevala uporabo antidepresivov za zdravljenje kronične bolečine, je ugotovila, da je duloksetin, antidepresiv iz skupine SNRI, najbolj učinkovit pri zmanjševanju bolečin in izboljšanju funkcionalnosti. Poleg duloksetina se za zdravljenje kronične bolečine uporabljajo tudi druga zdravila, kot sta milnacipran in mirtazapin, vendar so imeli ti antidepresivi manj prepričljive rezultate ter slabše učinke na zmanjšanje bolečine (Birkinshaw idr., 2023).

Antiepileptična zdravila, kot sta gabapentin in pregabalin, se uporabljajo za zdravljenje nevropatske bolečine, postherpetične nevralgije in fibromialgije, saj zavirajo nevronsko aktivnost in zmanjšujejo sproščanje nevrotransmiterjev (Queremel Milani in Davis, 2023).

Opioidi, kot so morfin, kodein, oksikodon in tramadol, so učinkoviti pri zdravljenju hude bolečine, vendar imajo visoko tveganje za razvoj odvisnosti in resne neželene stranske učinke. Predpisujejo se le v primerih, ko koristi njihove uporabe presegajo tveganja (Volkow idr., 2018).

Nefarmakološke metode zdravljenja

Kognitivno-vedenjska terapija (KVT) je priznana metoda za obvladovanje kronične bolečine, ki se osredotoča na preoblikovanje bolnikovih misli, prepričanj in vedenj, povezanih z doživljanjem bolečine (Ralphs in Corcoran, 1997). KVT pomaga bolnikom prepoznati in prekiniti začaran krog bolečine, v katerem so se znašli. Zaradi bolečine se bolniki namreč pogosto izogibajo fizičnim aktivnostim, kar vodi v telesno oslabelost zaradi atrofije mišic in še dodatno poslabšanje bolnikovega stanja. Stalna bolečina prav tako spodbuja negativne misli, npr. »zaradi bolečine ne morem ničesar narediti«, kar povzroča frustracijo in depresijo. Posledično se bolniki še bolj izogibajo gibanju in socialnim stikom, kar poglablja občutke bolečine in povečuje invalidnost (Murphy idr., b.d.). Turner in sodelavci (2007) poudarjajo, da KVT povečuje občutek nadzora nad obvladovanjem bolečine, zmanjšuje katastrofiziranje in spreminja prepričanja bolnikov o škodljivosti bolečine, kar dolgoročno pozitivno vpliva na njihovo psihofizično stanje.

Terapija za preusmerjanje bolečine (angl. pain reprocessing therapy – PRT) je nova inovativna psihološka metoda, ki pomaga bolnikom razumeti, da primarna kronična bolečina pogosto izhaja iz napačne obdelave bolečinskih signalov v možganih, ne pa iz dejanskih telesnih poškodb (Ashar idr., 2022). PRT za razliko od ostalih tehnik obvladovanja kronične bolečine bolečino obravnava kot produkt delovanja možganov in stremi k njenemu odpravljanju. Tehnike, kot sta npr. kognitivno-vedenjska terapija in čuječnost, pa bolečino razlagajo kot rezultat interakcije telesnih ter psihosocialnih dejavnikov. Njihov cilj ni izničenje bolečine, temveč zgolj izboljšanje kakovosti bolnikovega življenja na način, da se le-ta nauči živeti z njo (Tankha idr., 2024). PRT obravnava bolečino kot “lažni alarm”, ki ga sprožijo možgani brez resnične grožnje. Bolniki se s pomočjo tehnik, kot je npr. somatsko sledenje (angl. somatic tracking), naučijo opazovati svojo bolečino in z njo povezan strah med izvajanjem aktivnosti, ki jim povzročajo bolečino, npr. pri hoji, upogibanju in dvigovanju bremen. Na ta način bolniki postopoma spoznajo, da njihovo telo ni poškodovano in da aktivnosti, ki se jih zaradi bolečine izogibajo, za njih ne predstavljajo resnične nevarnosti, kar prispeva k zmanjšanju bolečine (Tankha idr., 2024). Raziskava Ashar in sodelavcev (2023) je pokazala, da je bila terapija za preusmerjanje bolečine (PRT) izjemno učinkovita pri zdravljenju kronične bolečine v hrbtu. Po zdravljenju je namreč 66 % udeležencev poročalo, da so brez bolečine ali skoraj brez bolečine, v primerjavi z manj kot 20 % v placebo skupini. Rezultati so ostali nespremenjeni tudi leto po izvedbi terapij.

Poleg PRT je ključni element pri obvladovanju kronične bolečine, zlasti pri stanjih, kot je fibromialgija, tudi redna telesna aktivnost. Aerobna vadba in vaje za moč namreč izboljšujejo pretok krvi in s tem blagodejno vplivajo na mišično napetost, kar zmanjša občutke bolečine. Poleg tega kombinacija telesne vadbe z metodami sproščanja pomembno prispeva k izboljšanju kakovosti spanja in zmanjšanju depresije ter tesnobnosti. Vadbeni program mora biti postopen in prilagojen trenutnim bolnikovim sposobnostim, z možnostjo postopnega povečanja intenzivnosti. Čeprav lahko ob pričetku vadbe prehodno pride do poslabšanja simptomov, je prav fizična aktivnost tista, ki je dolgoročno ključna pri preprečevanju začaranega kroga neaktivnosti, ki še dodatno poslabša bolnikovo bolečino (Ibáñez-Vera idr., 2018; Sherman, 1992).

Tehnike sproščanja, kot so globoko dihanje, progresivna mišična relaksacija in meditacija, so prav tako učinkovite pri zmanjševanju stresa, tesnobe ter bolečine. Čuječnostna meditacija (angl. mindfulness) je bila potrjena kot učinkovita metoda za zmanjšanje doživljanja bolečine in izboljšanje kakovosti življenja pri bolnikih s kronično bolečino (Brandel idr., 2022). Pusbagijo in sodelavci (2023) ugotavljajo, da kombinacija progresivne mišične relaksacije in globokega dihanja bistveno zmanjša strah pred gibanjem (kinesiofobija) pri bolnikih s kronično mišično-skeletno bolečino.

Akupunktura, starodavna metoda, ki se uporablja že več kot tri tisoč let, je v zadnjih desetletjih dobila jasnejšo znanstveno podlago. Raziskave kažejo, da akupunktura z aktivacijo endogenih opioidov, ki zmanjšujejo bolečino, prek perifernega in centralnega živčnega sistema vpliva na prenos bolečinskih signalov  (Dorsher, 2011). Uporablja se kot dopolnilno zdravljenje za obvladovanje različnih vrst bolečine, vključno z mišično-skeletno bolečino, osteoartritisom in kroničnimi glavoboli (Vickers in Linde, 2014).

Zaključek

Kronična bolečina je kompleksen in večdimenzionalen problem, ki za učinkovito obvladovanje zahteva celosten ter interdisciplinarni pristop z ustrezno kombinacijo farmakoloških in nefarmakoloških metod zdravljenja.

Nove metode, kot je terapija za preusmerjanje bolečine (PRT), prinašajo pomembne obete za prihodnost zdravljenja kronične bolečine, saj se osredotočajo na prepoznavanje in odpravljanje napačne obdelave bolečinskih signalov v možganih. Zavedanje, da primarna kronična bolečina pogosto izvira iz neustrezne obdelave bolečinskih signalov v možganih in ne iz telesnih poškodb, odpira nove možnosti  zdravljenja ter lajšanja trpljenja bolnikov.

Za prihodnje raziskave bi bilo tako ključno nadaljevanje proučevanja povezav med možgansko plastičnostjo in kronično bolečino ter razvijanje novih terapij, ki naslavljajo nevrološke osnove bolečine. Hkrati je za uspešno lajšanje kronične bolečine bistveno, da imajo bolniki hiter dostop do celovite in kvalitetne oskrbe, ki vključuje tako medicinsko kot psihosocialno podporo. Le s celostnim pristopom bo namreč mogoče učinkovito obvladovati tako velik in razširjen javnozdravstveni problem, kot je kronična bolečina, in minimizirati njene negativne posledice za posameznika ter družbo.

Viri in literatura

Annagür, B. B., Uguz, F., Apiliogullari, S., Kara, İ. in Gunduz, S. (2014). Psychiatric disorders and association with quality of sleep and quality of life in patients with chronic pain: A SCID-based study. Pain Medicine, 15(5), 772–781. https://doi.org/10.1111/pme.12390

Ashar, Y. K., Gordon, A., Schubiner, H., Uipi, C., Knight, K., Anderson, Z., Carlisle, J., Polisky, L., Geuter, S., Flood, T. F., Kragel, P. A., Dimidjian, S., Lumley, M. A. in Wager, T. D. (2022). Effect of pain reprocessing therapy vs placebo and usual care for patients with chronic back pain: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 79(1), 13–23. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.2669

Ashar, Y. K., Gordon, A., Schubiner, H., Uipi, C., Knight, K., Anderson, Z., Carlisle, J., Polisky, L., Geuter, S., Flood, T. F., Kragel, P. A., Dimidjian, S., Lumley, M. A. in Wager, T. D. (2023). Pain reprocessing therapy for chronic back pain: A randomized controlled trial. JAMA Psychiatry, 80(1), 13–23. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2022.2669

Birkinshaw, H., Friedrich, C. M., Cole, P., Eccleston, C., Serfaty, M., Stewart, G., White, S., Moore, R. A., Phillippo, D. in Pincus, T. (2023). Antidepressants for pain management in adults with chronic pain: A network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2023(5), Article CD014682. https://doi.org/10.1002/14651858.CD014682.pub2

Brandel, M. G., Lin, C., Hennel, D., Khazen, O., Pilitsis, J. G. in Ben-Haim, S. (2022). Mindfulness meditation in the treatment of chronic pain. Neurosurgery Clinics of North America, 33(3), 275–279. https://doi.org/10.1016/j.nec.2022.02.005

Center for Substance Abuse Treatment. (2012). Managing chronic pain in adults with or in recovery from substance use disorders (Treatment Improvement Protocol (TIP) Series, 54). Substance Abuse and Mental Health Services Administration. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92054/

Dorsher, P. T. (2011). Acupuncture for chronic pain. Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management, 15(2), 55–63. https://doi.org/10.1053/j.trap.2011.04.002

Dydyk, A. M. in Conermann, T. (2024). Chronic pain. V  StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553030/

Ibáñez-Vera, A. J., Alvero-Cruz, J. R. in  García-Romero, J. C. (2018). Therapeutic physical exercise and supplements to treat fibromyalgia. Apunts. Medicina de l’Esport, 53(197), 33–41. https://doi.org/10.1016/j.apunts.2017.07.001

International Association for the Study of Pain (IASP). (1979). Pain terms: A list with definitions and notes on usage. Pain, 6(3), 249–252. https://doi.org/10.1016/0304-3959(79)90023-9

Jamnik, H. in Klopčič Spevak, M. (2011). Sindrom kronične razširjene bolečine in sindrom fibromialgije: Pregled literature in predstavitev naših izkušenj. Rehabilitacija, 10(1), 51–58.

Leśniak, A. in Lipkowski, A. (2011). Opioid peptides in peripheral pain control. Acta Neurobiologiae Experimentalis, 71(1), 147–158. https://doi.org/10.55782/ane-2011-1829

Merskey, H. (1991). The definition of pain. European Psychiatry, 6, 153–159. https://doi.org/10.1016/S0924-9338(97)83788-7

Mills, S. E. E., Nicolson, K. P. in Smith, B. H. (2019). Chronic pain: A review of its epidemiology and associated factors in population-based studies. British Journal of Anaesthesia, 123(2), 273–283. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.03.023

Murphy, J. L., McKellar, J. D., Raffa, S. D., Clark, M. E., Kerns, R. D. in Karlin, B. E. (b.d.). Cognitive behavioral therapy for chronic pain in veterans: Therapist manual (str. 21–25). U.S. Department of Veterans Affairs.

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2020). Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). V LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548614/

 Pusbagijo, P., Fariz, A., Kasimbara, R. P. in Fau, Y. D. (2023). Pengaruh kombinasi progressive muscle relaxation dan slow deep breathing exercise terhadap kinesiophobia pada pasien rawat jalan di Surabaya. Jurnal Kesehatan Masyarakat, 8(1), 147–153. https://doi.org/10.30651/jkm.v8i1.16177

Queremel Milani, D. A. in Davis, D. D. (2023). Pain management medications. V StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560692/

Raffaeli, W., Tenti, M., Corraro, A., Malafoglia, V., Ilari, S., Balzani, E. in  Bonci, A. (2021). Chronic pain: What does it mean? A review on the use of the term chronic pain in clinical practice. Journal of Pain Research, 14, 827–835. https://doi.org/10.2147/JPR.S303186

Rahman, S., Kidwai, A., Rakhamimova, E., Elias, M., Caldwell, W. in Bergese, S. D. (2023). Clinical diagnosis and treatment of chronic pain. Diagnostics, 13(3689), 1–12. https://doi.org/10.3390/diagnostics13243689

Ralphs, J. in Corcoran, S. (1997). Chronic pain: The cognitive behavioural approach. British Journal of Community Nursing, 2(6), 298–303. https://doi.org/10.12968/BJCH.1997.2.6.7298

Scholz, J. in Woolf, C. J. (2002). Can we conquer pain? Nature Neuroscience, 5(11), 1062–1067. https://doi.org/10.1038/nn942

Sher, L. (1997). The placebo effect on mood and behavior: The role of the endogenous opioid system. Medical Hypotheses, 48(4), 333–336. https://doi.org/10.1016/S0306-9877(97)90105-5

Sherman, C. (1992). Managing Fibromyalgia With Exercise. The Physician and Sportsmedicine, 20(10), 166–172. https://doi.org/10.1080/00913847.1992.11947511

Siracusa, R., Di Paola, R., Cuzzocrea, S. in Impellizzeri, D. (2021). Fibromyalgia: Pathogenesis, mechanisms, diagnosis, and treatment options update. International Journal of Molecular Sciences, 22(8), 3891. https://doi.org/10.3390/ijms22083891

Staud, R. (2006). Biology and therapy of fibromyalgia: Pain in fibromyalgia syndrome. Arthritis Research & Therapy, 8(3), 208. https://doi.org/10.1186/ar1950

Talbot, K., Madden, V. J., Jones, S. L. in Moseley, G. L. (2019). The sensory and affective components of pain: Are they differentially modifiable dimensions or inseparable aspects of a unitary experience? A systematic review. British Journal of Anaesthesia, 123(2), 263–272. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.03.033

Tankha, G., Ashar, Y., Gordon, A., Schubiner, H. in  Wager, T. (2024). Pain reprocessing therapy for chronic pain: A randomized controlled trial. Journal of Pain, 25(2), 1–12. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2023.04.015

Turner, J. A., Holtzman, S. in Mancl, L. (2007). Mediators, moderators, and predictors of therapeutic change in cognitive-behavioral therapy for chronic pain. Pain, 127(3), 276–286. https://doi.org/10.1016/j.pain.2006.09.005

Vickers, A. J. in Linde, K. (2014). Acupuncture for chronic pain. JAMA, 311(9), 955–956. https://doi.org/10.1001/jama.2013.285478

Volkow, N., Benveniste, H. in McLellan, A. T. (2018). Use and misuse of opioids in chronic pain. Annual Review of Medicine, 69, 451–465. https://doi.org/10.1146/annurev-med-011817-044739

Watkins, L. R. in Maier, S. F. (2002). Beyond neurons: Evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiological Reviews, 82(4), 981–1011. https://doi.org/10.1152/physrev.00011.2002

Watkins, L. R., in Maier, S. F. (2003). When good pain turns bad. Current Directions in Psychological Science, 12(6), 232–236. https://doi.org/10.1046/j.0963-7214.2003.01268.x

Woolf, C. J. (2010). What is this thing called pain? Journal of Clinical Investigation, 120(11), 3742–3744. https://doi.org/10.1172/JCI45178