Pomen optogenetike za modifikacijo spomina
Še ne tako dolgo nazaj se je začela razvijati optogenetika, tehnologija, pri kateri po vstavitvi gena za protein, občutljiv na svetlobo, z uporabo svetlobe manipuliramo aktivnost posameznih nevronov. Zaradi svoje časovne in prostorske natančnosti ima velik pomen za raziskovanje, znanstveniki pa so jo začeli uporabljati tudi v eksperimentih, v katerih so poskušali živalim spremeniti spomin. Doseženih je bilo tudi nekaj uspehov – uspeli so ustvariti lažni spomin, priklicati spomine, podvržene amneziji, aktivirati in deaktivirati posamezne spomine, jim spremeniti valenco ter ublažiti posledice Alzheimerjeve bolezni. A do uporabe pri ljudeh bo potreben še dodaten razvoj metode, hkrati pa bomo morali razmisliti o nekaterih etičnih vprašanjih, ki se vselej neizogibno porajajo ob tem.
Uvod
Sposobnost modifikacije spominov v zadnjem času vzbuja zanimanje iz več razlogov: lahko bi lajšala težave ljudem, ki so vse življenje obremenjeni zaradi nenehnega spominjanja nekega travmatičnega dogodka, ali tistim, ki jih bremeni poglabljajoča se nezmožnost priklica določenih spominov. V preteklosti so raziskovalci poskušali lajšati tovrstne težave na različne načine, še nedolgo nazaj pa so razvili novo tehniko, ki obljublja nove možnosti zdravljenja. To je optogenetika, tehnologija, pri kateri s svetlobo manipuliramo ali spremljamo aktivnost posameznih nevronov, kar dosežemo z vstavitvijo genov, ki vsebujejo zapis za tvorbo proteinov, občutljivih na svetlobo (Duebel idr., 2015). Je razmeroma nova metoda, a se v zadnjem času zaradi prednosti, ki jih ima v primerjavi z nekaterimi drugimi metodami, razvija s precejšnjo hitrostjo. Omogoča namreč večjo časovno in prostorsko natančnost kot kateri koli izmed njenih predhodnikov, saj lahko ob natančno določenem času aktivira samo določene podskupine nevronov heterogenega tkiva, tako da lažje vplivamo samo na tarčne nevrone, ne pa tudi na ostale (Fenno idr., 2011). Z večjo prostorsko natančnostjo torej naslavlja težave globoke možganske stimulacije (oblika zdravljenja, pri kateri z vstavitvijo elektrod v možgane električno stimuliramo določene dele možganov), pri kateri ne moremo tako dobro nadzirati širjenja električnega toka (Howell in McIntyre, 2017), z večjo časovno natančnostjo pa težave farmakoloških sredstev, ki zaradi daljšega časa, potrebnega za začetek njihovega delovanja, ne morejo biti tako časovno precizna (van Duuren idr., 2007). Zaradi teh prednosti je zelo uporabna tudi za raziskovanje spomina. Doslej se je metoda izkazala za koristno denimo pri preučevanju Alzheimerjeve bolezni. Raziskovalci so optogenetiko začeli uporabljati tudi za modifikacijo spomina; v nadaljevanju bom na kratko predstavila nekaj dosedanjih uspehov na tem področju. Ker je bilo izvedenih že kar nekaj različnih raziskav, je namreč smiselno zbrati informacije o uspešnih spremembah spomina, da lahko ocenimo, kako bi nam ta metoda koristila, če bi nam te modifikacije uspelo izvesti na ljudeh, in kakšne so ovire, ki jih moramo do takrat še premostiti. S to metodo bi namreč morda lahko poskušali lajšati Alzheimerjevo bolezen ali druge motnje spomina in posttravmatsko stresno motnjo (PTSM), pri čemer bi pri prvi poskušali izboljšati spomin, pri drugi pa “izbrisati” spomin na travmatično izkušnjo. Namen članka je torej predstaviti pomen optogenetike za modifikacijo spomina, potencialno tudi pri ljudeh, in kritično ovrednotiti metodo, tudi z nevroetičnega vidika.
Optogenetika
Pri optogenetskem procesu moramo nevrone najprej genetsko spremeniti, da postanejo odzivni na svetlobo, kar dosežemo tako, da v možgane vstavimo tuj del DNK, ki vsebuje zapis za protein, občutljiv na svetlobo (Adamczyk in Zawadzki, 2020). To po navadi dosežemo z virusi, ki jih vstavimo v ciljni predel možganov, vplivajo pa na celice istega tipa, četudi so razkropljene po heterogenem tkivu (Boyden idr., 2005). Ko geni vstopijo v izbrane nevrone, ti tvorijo proteine, ki se v nekaj dneh do nekaj tednih pojavijo na celični membrani (Goshen, 2014). Najpogosteje so uporabljani opsini, tj. družina proteinov, občutljivih na svetlobo, ki funkcionirajo kot ionske črpalke (beljakovine v celični membrani, ki porabljajo energijo za transport ionov z ene strani membrane na drugo) ali senzorni receptorji (Duebel idr., 2015). Nato nanje posvetimo, na primer z vstavljenim LED svetlobnim virom ali oddaljenim svetlobnim virom in optičnim vlaknom (Mirzayi idr., 2022). Prejeto svetlobno energijo uporabijo bodisi za aktivno črpanje ionov skozi celično membrano bodisi za odprtje kanalov, s čimer omogočijo pasivni pretok ionov skozi celično membrano (Duebel idr., 2015). Tako torej regulirajo pretok ionov skozi membrano, s čimer lahko celico depolarizirajo, kar lahko vodi do sprožitve akcijskega potenciala in s tem aktivacije nevrona, ali hiperpolarizirajo, s čimer inhibirajo možnost nastanka akcijskega potenciala (Adamczyk in Zawadzki, 2020).
Dosedanji dosežki na področju uporabe optogenetike za modifikacijo spomina
Z optogenetiko lahko raziskovalci natančneje preučujejo procese vkodiranja, hrambe in priklica spomina – pomagala je denimo spoznati razlike v nalogah nekaterih delov možganov, npr. različnih delov hipokampusa, ki pri vkodiranju spomina igra zelo pomembno vlogo. V zadnjem času pa so se lotili tudi nekoliko zahtevnejše naloge – različnih oblik spreminjanja spomina. Večina optogenetskih raziskav spomina temelji na uporabi pogojevanja strahu (oblika učenja, pri kateri živali naučijo določen nevtralni dražljaj asociirati z nevarnim), saj so možganska področja, ki sodelujejo pri tem, znana že nekaj časa (Goshen, 2014). Nabavi idr. (2014) so tako uspeli aktivirati in deaktivirati določen spomin z modificiranjem njegove sinaptične moči. Ta je opredeljena kot povprečna količina toka ali napetosti, ki jo v postsinaptičnem nevronu povzroči akcijski potencial presinaptičnega nevrona (Murthy, 1998). Miši so optogenesko stimulacijo slušnih poti do amigdale naučili asociirati z električnim šokom. Nato so na tem možganskem predelu optogenetsko izvedli dolgoročno depresijo (angl. long-term depression oz. LTD), tj. dolgotrajno zmanjšanje sinaptične moči (Malenka, 1995). S tem so deaktivirali spomin na električni šok, kar se je pokazalo z odsotnostjo strahu na optogenetsko stimulacijo. Potem so optogenetsko izvedli še dolgoročno potenciacijo (angl. long-term potentiation oz. LTP), kar je dolgotrajno povečanje sinaptične moči (Malenka, 1995). Na ta način so uspeli obnoviti usvojeni spomin in ponovno se je pojavil strah.
Raziskovalci so poskušali tudi ponovno priklicati spomine, podvržene amneziji. Guskjolen idr. (2018) so raziskovali spomine z začetka življenja miši, ki so sicer pozabljeni zaradi infantilne amnezije. To je običajen pojav (tudi pri ljudeh), pri katerem se ne spomnimo dogodkov, ki so se nam pripetili na začetku življenja. S pogojevanjem so mladim mišim, starim 17 dni, ustvarili strah na določen kontekst, in ko so jih po 15 do 90 dneh postavili v isti kontekst, strahu zaradi amnezije niso več kazale. Če so enakega strahu naučili že odrasle miši, so ga še vedno kazale tudi po 90 dneh, s čimer so potrdili, da je pri mladih miših res šlo za infantilno amnezijo. Če pa so pri mladih miših označili hipokampalne nevrone, ki so se aktivirali med vkodiranjem spomina, so miši tri mesece kasneje, ko so dosegle odraslost in so jim prej označene nevrone stimulirali s svetlobo, pokazale naučeni strah. Uspeli so torej ponovno obuditi spomin, vkodiran v obdobju, ko naj bi bil podvržen infantilni amneziji. To nam tudi kaže, da je ta verjetno posledica težav s priklicem in ne hrambo – najzgodnejši spomini iz otroštva torej niso povsem izbrisani. Podobno je uspelo tudi z drugimi vrstami amnezije – v raziskavi Roya idr. (2017) so mišim takoj po pogojevanju kontekstualnega strahu z inhibicijo sinteze proteinov povzročili retrogradno amnezijo. To je pojav, pri katerem se ljudje ali živali ne spomnijo več informacij, pridobljenih pred nastopom amnezije (Squire in Alvarez, 1995). Zaradi inhibicije sinteze proteinov se ob učenju ni povečala sinaptična moč in povečalo število dendritskih trnov (drobnih izboklin iz dendritov, ki tvorijo funkcionalne stike z aksoni drugih nevronov). Posledično se povezava med kontekstom in strahom ni konsolidirala, zato ob ponovni postavitvi v ta kontekst niso kazale naučenega odziva. Nato so v istem kontekstu predhodno označene engrame (tj. dolgotrajne kemične ali fizične spremembe, ki se zgodijo v možganih ob učenju), odgovorne za hrambo te povezave, aktivirali s svetlobo in miši so se odzvale z (naučenim) strahom. Ko so luč izklopili, je naučeni odziv prenehal, ko pa so nevrone ponovno osvetlili, se je še enkrat ponovil. Med retrogradno amnezijo torej ostanejo engrami, ki jih sicer ne moremo priklicati z naravnimi sprožilci oz. namigi, lahko pa jih prikličemo z optogenetsko stimulacijo – take engrame so poimenovali “tihi engrami”. Hkrati so pokazali tudi, da naj bi bila sinteza beljakovin ob učenju nujna za učinkovit priklic spomina, ne pa tudi za njegovo hrambo.
Na ta način lahko ustvarimo tudi nove, “lažne” spomine. V študiji Ramireza idr. (2013) so to metodo uporabili na miših, in sicer na nevronih njihovega dentatnega girusa (DG) v hipokampusu, kjer se nahajajo engramske celice za kontekstualni spomin. To je vrsta spomina za čustvene, socialne, prostorske ali časovne okoliščine, povezane z določenim dogodkom. Najprej so označili nevrone v DG, ki so bili aktivni v prvem kontekstu (kontekstu A). Te nevrone so nato s svetlobo aktivirali v drugem kontekstu (kontekstu B), v katerem so jih sočasno izpostavili električnemu šoku. Na podlagi tega se je oblikovala povezava med kontekstom A in šokom, ki so ga prejele v kontekstu B, zaradi katere so miši, ko so jih ponovno dali v kontekst A, pokazale strah, čeprav tam nikdar niso prejele šoka. Ko so jih dali v povsem nov kontekst (C), pa strahu niso pokazale, s čimer so dokazali, da ni šlo za preprosto generalizacijo na druge kontekste. Obe izpostavitvi kontekstu A sta pri tem seveda morali aktivirati enaki oziroma čim bolj podobni področji v DG, konteksta A in C pa različni. S tem eksperimentom so torej pokazali, da lahko svetlobna aktivacija kontekstualnega spomina v DG služi kot pogojni dražljaj, odkrili pa so tudi, da lahko med resničnimi in lažnimi spomini prihaja do interakcije. Lažni spomin na šok v kontekstu A in resnični spomin na šok v kontekstu B sta bila namreč v tem primeru manj izražena kot pri običajnem pogojevanju strahu. Podobno je uspelo tudi Vetere idr. (2019), ki so z optogenetsko stimulacijo prav tako uspešno ustvarili povsem nov spomin.
Poleg tega so z optogenetiko uspeli spremeniti tudi valenco že obstoječega spomina. Raziskovalci (Redondo idr., 2014) so označili populacijo celic v dentatnem girusu, ki je bila aktivna med kontekstualnim pogojevanjem s strahom (električni šok) ali z nagrado (dveurna izpostavitev mišjega samca samici). Nato so s svetlobo ponovno aktivirali te celice in jih ob tem izpostavili drugemu pogojevanju nasprotne valence, s čimer so uspeli spremeniti valenco spomina (če so najprej kontekstualno pogojevali s šokom, so potem z nagrado, in obratno). To jim je uspelo le z reaktivacijo celic DG, ne pa tudi celic bazolateralnega kompleksa amigdale, saj naj bi bile posamične celice tega kompleksa zmožne kodirati bodisi spomine na strah bodisi na nagrado, ne pa obojih. Ta dosežek je za ljudi pomemben, ker kaže, da bi lahko z optogenetiko pomagali ljudem pri soočanju s travmatičnimi dogodki. Da bi optogenetika lahko bila uporabno sredstvo za preprečevanje neprilagojenih odzivov na travmatične dogodke in s tem za lajšanje PTSM, je pokazala tudi raziskava Canta-de-Souze in sodelavcev (2021), v kateri so preučevali odzivanje miši po stresni situaciji. Sedem dni po stresnem dogodku so kazale znake anksioznosti, nezmožnost pojenjanja naučenega prestrašenega odziva na pogojni dražljaj in zmanjšano možgansko aktivnost v prefrontalnem korteksu. To je značilno tudi za PTSM. Raziskovalci so nato tem mišim vsak dan v tednu po stresnem dogodku z optogenetiko aktivirali medialni prefrontalni korteks (angl. mPFC), saj naj bi ta igral pomembno vlogo pri zmanjšanju jakosti strahu. Izkazalo se je, da je po stimulaciji levega mPFC pojenjal prestrašen odziv na pogojni dražljaj, ni pa se zmanjšala anksioznost. Vseeno pa že to nakazuje, da bi takšna optogenetska stimulacija lahko bila uporabna pri lajšanju PTSM in sorodnih motenj – res pa je na tem področju še nekaj dilem, ki so opisane v nadaljevanju članka.
Pomen optogenetike za blaženje posledic Alzheimerjeve bolezni
Kot že omenjeno, lahko z optogenetiko zaradi boljše prostorske in časovne natančnosti učinkoviteje raziskujemo spomin kot doslej. Potrdimo oziroma dopolnimo lahko dosedanje znanje o vkodiranju, hrambi in priklicu spomina, posledično pa tudi natančneje spoznamo, kateri procesi ter pripadajoča nevronska omrežja so nefunkcionalna pri določenih boleznih. Tisti predel lahko na živalskih modelih med ali po učenju inhibirajo, da ugotovijo, kako to vpliva na vkodiranje oziroma priklic spomina (Yang idr., 2017). S tem se odpirajo tudi mnoge nove možnosti za raziskave in potencialno blaženje Alzheimerjeve bolezni, kronične nevrodegenerativne bolezni, ki je najpogostejši vzrok demence, katere simptom je tudi slabšanje spomina. Na živalih, večinoma miših, so že izvedli nekaj optogenetskih korekcij, ki nakazujejo delno izboljšanje spomina pri Alzheimerjevi bolezni. Ta zgodaj vpliva na entorinalni korteks, ki sodeluje pri navigaciji, spominu in percepciji časa (Lane idr., 2020). Njegovi nevroni oživčujejo tudi določene nevrone CA1 (predela hipokampusa), pomembne za prostorski spomin. Z optogenetsko ekscitacijo druge plasti enotinalnega korteksa je Yang s sodelavci (2016) ublažil propad sinaps med tema možganskima predeloma in s tem padec v sposobnostih prostorskega učenja ter spomina. Roy idr. (2016) so pokazali tudi, da bi lahko z optogenetiko izboljšali gostoto dendritskih trnov (Pchitskaya in Bezprozvanny, 2020) in s tem dolgoročni spomin. Izkazalo se je namreč, da slabšanje spomina pri Alzheimerjevi bolezni korelira z redčenjem dendritskih trnov v engramskih celicah DG. Prav tako naj bi optogenetska stimulacija mišjih hipokampalnih engramskih celic vodila k boljšemu priklicu spominov kljub nezmožnosti priklica ob naravnih namigih oz. znakih. Optogenetska aktivacija glutamatergičnih nevronov v dentatnem girusu pri miših z Alzheimerjevo boleznijo pa izboljša konsolidacijo spomina, povezanega s prepoznavo objektov (Yang, 2019). Kot je bilo že omenjeno, dentatni girus namreč igra pomembno vlogo pri spominskih procesih, prav tako pa tudi nevrotransmiter glutamat sodeluje pri reguliranju učenja in pomnjenja – če ne deluje pravilno, lahko to celo rezultira v izgubi sinaps in nevronov. Potencial za blaženje Alzheimerjeve (in sorodnih) bolezni ponuja tudi optogenetska korekcija metabolizma astrocit (vrste celic glija), saj bi s tem morda lahko izboljšali sinaptično plastičnost (sposobnost sinaps, da spreminjajo svojo moč v odvisnosti od aktivacije), popravili krvno-možgansko bariero, ki škodljivim snovem preprečuje vstop iz krvi v možgane, in zmanjšali živčno vnetje (Mitroshina idr., 2023). Uporabljali bi jo lahko tudi za zmanjšanje hiperaktivnosti nevronov, s čimer bi upočasnili propad sinaps in nalaganje amiloid-beta, tj. peptida, ki se nalaga v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo (Yang idr., 2017). Optogenetika skratka obljublja nove možnosti za blaženje posledic te bolezni, zaradi katere trpi vedno več ljudi, šele sčasoma pa se bo zares pokazalo, koliko teh idej bomo uspeli uresničiti in jih uporabiti tudi na ljudeh.
Izzivi in etične dileme
Iz prej opisanih raziskav lahko razberemo, da bi bila optogenetika precej koristna, če bi te rezultate lahko neposredno prenesli na ljudi. Lahko bi namreč lajšali posledice Alzheimerjeve bolezni, “brisali” travmatične spomine ali vsaj zmanjšali njihov škodljivi vpliv in celo priklicali na videz izgubljene spomine. A vseeno nas kljub prednostim optogenetike in nekaterim spodbudnim rezultatom čaka na poti do klinične rabe še veliko izzivov. Kot je razvidno tudi iz tega članka, je namreč največ raziskav izvedenih na miših in podobnih bitjih, zato je posplošljivost teh ugotovitev na človeka vprašljiva. Poleg tega se moramo zavedati, da so bili vsi prej omenjeni eksperimenti vselej izvajani v visoko nadzorovanih okoljih in na razmeroma nekompleksnih spominih, označevanje človeških spominov pa bi bilo neprimerljivo težje, saj se pogosto hkrati aktivira več spominskih sledi, s čimer tvegamo, da jih označimo več, kot bi želeli (Elsey, 2021). Hkrati pa je razmeroma malo verjetno, da identificirani nevroni, na katere pri tem vplivamo, služijo eni sami funkciji, kar pomeni, da so (ne nujno vnaprej predvideni) stranski učinki neizogibni. Poleg tega je epizodični spomin precej razpršen po možganih in ni hranjen zgolj v hipokampusu, temveč tudi v ostalih strukturah medialnega temporalnega korteksa. V tem primeru bi morali z optogentiko ciljati na celotna živčna omrežja, kar je neizvedljivo in zaradi verjetnih stranskih učinkov lahko tudi nevarno (Adamczyk in Zawadzki, 2020). Prav tako se tudi nevroni med seboj razlikujejo in se bodo morda različno odzvali na optogenetsko stimulacijo – za različne nevrotransmiterje so namreč včasih potrebni različni vzorci svetlobne stimulacije (Ehmann in Pauls, 2020). Potrebna bo tudi prilagoditev samih optogenetskih orodij in postopka, še posebej ker imamo ljudje precej večje možgane kot živali, na katerih so to doslej večinoma izvajali. Zagotoviti moramo namreč varen način dostave gena v možgane in ciljanja točno določenega tkiva ter izbiro proteina, ki je močno občutljiv na bolj rdečo svetlobo, ki manj poškoduje in hkrati globlje prodre v tkivo (Shen idr., 2020). Poleg tega moramo upoštevati, kako dolgo lahko ostanejo eksogeni (človeku tuji) proteini izraženi v njegovem telesu in kakšne posledice bo to imelo, kar še ni tako podrobno raziskano. Vseeno pa že lahko opazimo napredek v razvoju tovrstnih naprav. Do nedavnega je bil denimo edini način za osvetlitev nevronov ta, da so v možgane vstavili dve razmeroma veliki napravi, in sicer sondo iz optičnih vlaken ter optična vlakna z elektrodami, pri čemer je bilo poškodovanega več tkiva (Adamczyk in Zawadzki, 2020). Pred kratkim pa so že razvili zelo pomanjšane brezžične osvetljevalne naprave, ki se lahko v celoti vstavijo v možgane (Edward idr., 2018).
Preden se metoda odobri za tovrstno zdravljenje ljudi, so potrebne tudi etične debate, ki se odvijajo na področju nevroetike. To je področje na stičišču bioetike in nevroznanosti, ki temelji na razpravah o etičnih vprašanjih, povezanih z umom in vedenjem. V širšem smislu se ukvarja z etičnimi, pravnimi in družbenopolitičnimi posledicami nevroznanosti ter vidiki samega nevroznanstvenega raziskovanja (Illes in Bird, 2006). Pri zdravljenju Alzheimerjeve in podobnih bolezni ter amnezije to seveda vsaj na tej ravni ni potrebno, saj zgolj poskušamo izboljšati spomin posameznika, v čemer načeloma ni ničesar moralno vprašljivega. Večji pomisleki pa nastopijo, ko govorimo o ustvarjanju lažnih spominov in brisanju (denimo travmatičnih) spominov, kar bi bilo še posebej zanimivo za tiste, ki trpijo za PTSM in sorodnimi motnjami. Zaenkrat se sicer zdi zelo dvomljivo, da bi zares lahko spremenili oz. izbrisali nek spomin v celoti in zgolj tega (Gilbert idr., 2021), vseeno pa debate o etičnosti posegov, ki bi jih morda lahko bili zmožni opravljati v prihodnosti, niso nikoli odveč in niti niso prezgodnje, še posebej če upoštevamo veliko zanimanje za optogenetiko ter posledično hitrost, s katero se to področje razvija. To so sicer vprašanja, ki pritičejo tudi nekaterim drugim tehnikam vplivanja na spomin (npr. farmakološkemu načinu), a so še toliko pomembnejša pri optogenetiki, saj ta ponuja naprednejše možnosti modifikacije spomina. Adamczyk in Zawadski (2020) tovrstne etične dileme predstavita na primeru modifikacije vojakovih spominov iz vojne, torej pri človeku, ki ima lahko izraženo posttravmatsko stresno motnjo. Prvo vprašanje predstavlja že sam problem, kdo naj bi prejel tovrstno zdravljenje – prav gotovo lahko govorimo o (moralnih) razlikah, kadar spreminjamo travmatičen spomin izvršitelju travmatičnega dejanja, njegovi žrtvi ali (morda edini) priči. Pri prvem lahko imamo namreč večje pomisleke, ali ima pravico do pozabe izvršenega dejanja, kot jih imamo pri žrtvi, pri pričah pa je najprej zagotovo pomembno, da od njih dobimo vse informacije o dogodku. Kar se tiče vojnih spominov, je njihovo spreminjanje ali spreminjanje njihove valence lahko v velik (in seveda moralno sporen) interes oblasti, da na primer zaradi imperialistične politike propagira bolj pozitivno plat vojne. Sprememba spomina lahko povzroči tudi spremembo osebnosti, če je modificiran spomin imel močan vpliv na osebnost posameznika (in ne le pri PTSM, pač pa tudi drugih primerih spreminjanja spomina), kar sproža dvom o avtentičnosti oziroma pristnosti posameznika, ki mu spreminjamo spomine, saj zaradi zanikanja resnične preteklosti to na nek način vselej rezultira v samozavajanju. Avtentičnost posameznika je najbolj ranljiva, če se spreminjajo t. i. samoopredeljujoči spomini (angl. self-defining memories), to so večinoma čustveno intenzivni spomini, ki se jih v življenju pogosto spominjamo in so zelo pomemben del identitete. Prav tako pa bi pri tem procesu lahko prišlo do spremembe posameznikovih vrednot (Zawadzki in Adamczyk, 2021). Nekateri (npr. Elsey, 2021) poudarjajo tudi, da izbris spomina ni edina možnost (in niti ni povsem jasno, ali je to v celoti mogoče), pač pa se lahko zmanjša le njegovo jakost, kar spet doda novo raven vsem debatam o etičnosti, saj bi verjetno delno “utišanje” spominov povzročilo nekaj manj moralnih pomislekov kot njihov popoln izbris. Vsekakor se bodo te debate o etičnosti še spreminjale v skladu z nadaljnjim razvojem na tem področju, ki bo pokazal, kaj bomo z optogenetiko lahko zdravili oziroma spreminjali in česa ne.
Zaključek
Iz tega kratkega pregleda lahko zaključimo, da optogenetika s svojo časovno in prostorsko natančnostjo odpira možnosti, ki doslej še niso bile dostopne znanstvenemu svetu. Na področju modifikacije spomina so raziskovalci z njo že prišli do nekaterih novih ugotovitev ter uspehov, denimo aktiviranja in deaktiviranja spominov, ustvarjanja lažnih spominov ali spreminjanja njihove valence. Za ljudi so še posebej zanimivi novi načini, s katerimi bi lahko optogenetsko boljšali spomin Alzheimerjevih bolnikov in lajšali psihične posledice travmatskih dogodkov. To so namreč zelo razširjene težave, zato nove tehnike, ki obljubljajo njihovo lajšanje, vselej vzbujajo upanje, čeprav bomo morali do tovrstne rabe optogenetike premostiti še kar nekaj ovir. Četudi sama modifikacija pri ljudeh ne bo mogoča tako kmalu, pa je vseeno že zgolj doprinos optogenetike k raziskovanju mehanizmov, povezanih s spominom, in pri tem sodelujočih možganskih predelov izjemnega pomena. Zelo pomembna so denimo spoznanja o tihih engramih in tem, da gre pri nekaterih vrstah amnezije za težave s priklicem in ne hrambo. Če spomini ostanejo še nekje shranjeni in jih zgolj ne moremo priklicati po naravni poti, to namreč namiguje na to, da bi jih lahko priklicali kako drugače, na primer optogenetsko. Prav tako lahko, če natančneje poznamo mehanizme bolezni in katere predele možganov zajema (kar ponovno dosegamo z uporabo optogenetike), tudi zdravimo natančneje – točneje lahko na primer ugotovimo, kateri predel je treba električno stimulirati ali nanj kako drugače učinkovati z zdravili. Odkritja, ki jih je optogenetika že in jih s hitrim razvojem bržčas še bo prinesla, so zato izjemnega pomena, ne glede na ovire, ki jih bomo morali še premostiti do uporabe optogenetike za spreminjanje spomina pri ljudeh.
Reference
Adamczyk, A. K. in Zawadzki, P. (2020). The memory-modifying potential of optogenetics and the need for neuroethics. Nanoethics, 14, 207–225. https://doi.org/10.1007/s11569-020-00377-1
Boyden, E. S., Zhang, F., Bamberg, E., Nagel, G. in Deisseroth, K. (2005). Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience, 8(9), 1263–1268. https://doi.org/10.1038/nn1525
Canto-De-Souza, L., Demetrovich, P. G., Plas, S., Souza, R. R., Epperson, J., Wahlstrom, K. L., Nunes-De-Souza, R. L., LaLumiere, R. T., Planeta, C. S. in McIntyre, C. K. (2021). Daily optogenetic stimulation of the left infralimbic cortex reverses extinction impairments in male rats exposed to single prolonged stress. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 15. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2021.780326
Duebel, J., Marazova, K. in Sahel, J. (2015). Optogenetics. Current opinion in ophthalmology, 26(3), 226–232. https://doi.org/10.1097/icu.0000000000000140
Edward, E. S., Kouzani, A. Z. in Tye, S. J. (2018). Towards miniaturized closed-loop optogenetic stimulation devices. Journal of Neural Engineering, 15(2), 021002. https://doi.org/10.1088/1741-2552/aa7d62
Ehmann, N. in Pauls, D. (2020). Optogenetics: Illuminating neuronal circuits of memory formation. Journal of Neurogenetics, 34(1), 47–54. https://doi.org/10.1080/01677063.2019.1708352
Elsey, J. W. B. (2021). Optogenetic manipulation of maladaptive memory – new challenges or new solutions for personal authenticity? AJOB Neuroscience, 12(1), 27–29. https://doi.org/10.1080/21507740.2020.1866101
Fenno, L., Yizhar, O. in Deisseroth, K. (2011). The development and application of optogenetics. The Annual Review of Neuroscience, 34, 389–412. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-061010-113817
Gilbert, F., Harris, A. R. in Kidd, M. (2021). Burnt in your memory or burnt memory? Ethical issues with optogenetics for memory modification. AJOB Neuroscience, 12(1), 22–24. https://doi.org/10.1080/21507740.2020.1866104
Goshen, I. (2014). The optogenetic revolution in memory research. Trends in Neurosciences, 37(9), 511–522. https://doi.org/10.1016/j.tins.2014.06.002
Guskjolen, A., Kenney, J. W., De La Parra, J., Yeung, B. A., Josselyn, S. A. in Frankland, P. W. (2018). Recovery of “lost” infant memories in mice. Current Biology, 28(14), 2283–2290.e3. https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.05.059
Howell, B. in McIntyre, C. C. (2016). Role of Soft-Tissue heterogeneity in computational models of deep brain stimulation. Brain Stimulation, 10(1), 46–50. https://doi.org/10.1016/j.brs.2016.09.001
Illes, J. in Bird, S. J. (2006). Neuroethics: a modern context for ethics in neuroscience. Trends in Neurosciences, 29(9), 511–517. https://doi.org/10.1016/j.tins.2006.07.002
Lane, G., Zhou, G., Noto, T. in Zelano, C. (2020). Assessment of direct knowledge of the human olfactory system. Experimental Neurology, 329, 113304. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113304
Malenka, R. C. (1995). LTP and LTD: Dynamic and Interactive Processes of Synaptic Plasticity. The Neuroscientist, 1(1), 35–42. https://doi.org/10.1177/107385849500100106
Mirzayi, P., Shobeiri, P., Kalantari, A., Perry, G. in Rezaei, N. (2022). Optogenetics: implications for Alzheimer’s disease research and therapy. Molecular Brain, 15(20). https://doi.org/10.1186/s13041-022-00905-y
Mitroshina, E., Kalinina, E. in Vedunova, M. (2023). Optogenetics in Alzheimer’s Disease: Focus on astrocytes. Antioxidants, 12(10), 1856. https://doi.org/10.3390/antiox12101856
Murthy, V. N. (1998). Synaptic plasticity: Step-wise strengthening. Current Biology, 8(18), R650–R653. https://doi.org/10.1016/s0960-9822(07)00414-9
Nabavi, S., Fox, R., Proulx, C. D., Lin, J. Y., Tsien, R. Y. in Malinow, R. (2014). Engineering a memory with LTD and LTP. Nature, 511(7509), 348–352. https://doi.org/10.1038/nature13294
Ramirez, S., Liu, X., Lin, P. A., Suh, J., Pignatelli, M., Redondo, R. L., Ryan, T. J. in Tonegawa, S. (2013). Creating a false memory in the hippocampus. Science (New York, N.Y.), 341(6144), 387–391. https://doi.org/10.1126/science.1239073
Redondo, R. L., Kim, J., Arons, A. L., Ramirez, S., Liu, X. in Tonegawa, S. (2014). Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature, 513(7518), 426–430. https://doi.org/10.1038/nature13725
Roy, D. S., Arons, A., Mitchell, T. I., Pignatelli, M., Ryan, T. J. in Tonegawa, S. (2016). Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature, 531(7595), 508–512. https://doi.org/10.1038/nature17172
Roy, D. S., Muralidhar, S., Smith, L. M. in Tonegawa, S. (2017). Silent memory engrams as the basis for retrograde amnesia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(46), 9972–9979. https://doi.org/10.1073/pnas.1714248114
Shen, Y., Campbell, R. E., Côté, D. C. in Paquet, M. (2020). Challenges for therapeutic applications of Opsin-Based Optogenetic tools in humans. Frontiers in Neural Circuits, 14. https://doi.org/10.3389/fncir.2020.00041
Squire, L. R. in Alvarez, P. (1995). Retrograde amnesia and memory consolidation: a neurobiological perspective. Current Opinion in Neurobiology, 5(2), 169–177. https://doi.org/10.1016/0959-4388(95)80023-9
Van Duuren, E., Van Der Plasse, G., Van Der Blom, R., Joosten, R. N. J. M. A., Mulder, A. B., Pennartz, C. M. A. in Feenstra, M. G. P. (2007). Pharmacological manipulation of neuronal ensemble activity by reverse microdialysis in freely moving rats: A comparative study of the effects of tetrodotoxin, lidocaine, and muscimol. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 323(1), 61–69. https://doi.org/10.1124/jpet.107.124784
Vetere, G., Tran, L. M., Moberg, S., Steadman, P. E., Restivo, L., Morrison, F. G., Ressler, K. J., Josselyn, S. A. in Frankland, P. W. (2019). Memory formation in the absence of experience. Nature Neuroscience, 22(6), 933–940. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0389-0
Yang, Q., Song, D. in Qing, H. (2017). Neural changes in Alzheimer’s disease from circuit to molecule: Perspective of optogenetics. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 79, 110–118. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.05.015
Yang, X., Yao, C., Tian, T., Li, X., Yan, H., Wu, J., Li, H., Pei, L., Liu, D., Tian, Q., Zhu, L. in Lu, Y. (2016). A novel mechanism of memory loss in Alzheimer’s disease mice via the degeneration of entorhinal–CA1 synapses. Molecular Psychiatry, 23(2), 199–210. https://doi.org/10.1038/mp.2016.151
Yang, X., Zou, L., Wang, K., Ye, X. in Huang, T. (2019). Optogenetics-induced activation of glutamate receptors improves memory function in mice with Alzheimer’s disease. Neural Regeneration Research, 14(12), 2147. https://doi.org/10.4103/1673-5374.262593
Zawadzki, P. in Adamczyk, A. K. (2021). Personality and authenticity in light of the Memory-Modifying Potential of Optogenetics. AJOB Neuroscience, 12(1), 3–21. https://doi.org/10.1080/21507740.2020.1866097